Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) to roślina zielna z rodziny dziurawcowatych, ceniona za swoje właściwości lecznicze, które były wykorzystywane od dawna. Naturalnie występuje w klimacie umiarkowanym, na suchych łąkach, polach i w lasach, z głównymi obszarami upraw w Niemczech, Europie Wschodniej, Chile i Azji Zachodniej. Roślina ta osiąga około 60 cm wysokości, charakteryzuje się pustą wewnątrz, rozgałęzioną łodygą oraz eliptycznymi, całobrzegimi liśćmi, w których obecne są prześwitujące punkty – zbiorniki olejkowe. Te charakterystyczne punkty są wynikiem obecności półprzezroczystych zbiorników wydzielniczych i są jedną z cech, od której pochodzi łacińska nazwa gatunkowa ’perforatum’. Kwiaty dziurawca są żółte, promieniste, z pięcioma zrośniętymi działkami kielicha i pięcioma żółtymi płatkami, które zawierają zbiorniki hiperycynowe. Kwitnienie od czerwca do września, a owocem rośliny są drobne, ciemnobrunatne torebki. Pod kątem chemicznym, dziurawiec zawiera naftodiantrony (takie jak hiperycyna i pseudohiperycyna) oraz pochodne floroglucyny (hiperforyna i adhiperforyna), które są uważane za główne substancje czynne, odpowiedzialne m.in. za działanie przeciwdepresyjne surowca. Roślina jest również bogata w flawonoidy (takie jak izokwercytryna i kwercetyna), biflawonoidy (np. amentoflawon), kwasy fenolowe oraz inne związki, które wspomagają homeostazę organizmu i mają zastosowanie w tradycyjnej medycynie jako środek łagodzący różne dolegliwości.

Trochę historii i tradycyjne zastosowanie

Ziele dziurawca, jest popularnym lekiem przeciwdepresyjnym w wielu krajach europejskich, w tym w Niemczech, gdzie jest dostępny na receptę. W USA i Australii dziurawiec jest zarejestrowany jako suplement diety. Dawniej był równie często stosowany jak dziś, posiada bogatą historię i szerokie zastosowanie w tradycyjnej terapii. Ziele dziurawca jest znane w ludowej medycynie już od ponad dwóch tysięcy lat i prawdopodobnie zostało odkryte przez indiańskie plemię Irokezów, które stosowało je na gorączkę oraz kaszel. Jedną z pierwszych publikacji, która opisała lecznicze właściwości dziurawca zwyczajnego, była encyklopedia „Historia Naturalna” autorstwa Pliniusza Starszego (23 – 79 r. n.e.). Wodny ekstrakt H. perforatum używano do leczenia oparzeń, jako środek ściągający, moczopędny, przeciwbiegunkowy oraz wywołujący miesiączkowanie. Pliniusz stwierdził, że po zmieszaniu go z winem nadaje się do leczenia ukąszeń węży. Grecki lekarz, farmakolog i botanik Pedanios Dioskurydes opisał dziurawiec w swoich księgach „De Materia Medica”, przypisując roślinie działanie przeciwbólowe, moczopędne oraz antymalaryczne, zalecając stosowanie m.in. przy oparzeniach i bólach rwy kulszowej. Popularną postacią leku wykorzystywaną w oparzeniach, stłuczeniach oraz oczyszczaniu ran był olej z dziurawca, uzyskiwany poprzez macerowanie kwitnących wierzchołków rośliny w oleju słonecznikowym lub oliwie z oliwek i umieszczanie ich na słońcu przez dwa-trzy tygodnie. Olej z dziurawca był stosowany przez chirurgów i opisany w pierwszej angielskiej farmakopei w monografii „Hyperici Oleum”. W XVI wieku Paracelsus jako pierwszy wspomniał o SJW (St. John’s Wort) w leczeniu chorób układu nerwowego, a w 1984 roku Federalna Agencja Zdrowia w Niemczech wydała monografię z rekomendacjami leczenia depresji, stanów lękowych, nerwowości oraz innych zaburzeń układu nerwowego, co zapoczątkowało liczne badania kliniczne w tym kierunku. Do tych celów wykorzystywano alkoholowe ekstrakty zawierające naftodiantrony. Poza wyżej wymienionymi zastosowaniami dziurawiec zwyczajny ma dodatkowo wiele innych wskazań w tradycyjnej medycynie, takich jak leczenie zapalenia oskrzeli lub dróg moczowo-płciowych, podrażnienia pęcherza moczowego, zaburzeń wydzielania żółci i przeziębienia. W Europie wykazano jego skuteczność w dyspepsji, cukrzycy, migrenie, nerwobólach, neurastenii, neuralgii, reumatyzmie, urazach rdzenia kręgowego oraz ekstrakcji zębów. Poza właściwościami farmakologicznymi H. perforatum przypisywano magiczne właściwości. Ponieważ była to roślina dedykowana Janowi Chrzcicielowi (kwitnie w okolicach 24 czerwca), wierzono, że chroni przed złymi duchami, dlatego wieszano ją na drzwiach domów i kościołów oraz używano jako zakładki w Biblii. Stąd wywodzi się nazwa Hypericum, będąca składową dwóch greckich słów „hiper” i „eikon”, które tłumaczy się jako „nad objawieniem”, czyli chroniący przed opętaniem oraz duchami.

Według monografii HMPC, Europejska Agencja Leków dopuszcza doustne stosowanie ziela dziurawca w celu leczenia łagodnego wyczerpania psychicznego oraz łagodnego dyskomfortu żołądkowo-jelitowego, a także stosowanie miejscowe w objawowym leczeniu stanów zapalnych skóry, takich jak oparzenia słoneczne i wspomaganie gojenia się niewielkich ran. Monografia opisująca ziele dziurawca z ugruntowanym zastosowaniem zaleca zażywanie ekstraktów etanolowych w leczeniu łagodnych do umiarkowanych epizodów depresyjnych według ICD-10 oraz krótkotrwałego leczenia objawów łagodnych zaburzeń depresyjnych.

Co mówią nam dostępne badania naukowe?

Badania w laboratorium in vitro

Dziurawiec, roślina znana od wieków ze swoich antydepresyjnych właściwości, nadal stanowi przedmiot intensywnych badań naukowych mających na celu zrozumienie mechanizmu działania zawartych w nim związków. Mimo wielu prac, pełny obraz procesów biochemicznych zachodzących w ośrodkowym układzie nerwowym pod wpływem dziurawca pozostaje niepełny. Pierwsze badania wskazały na możliwość hamowania enzymów tj. monoaminooksydazy A i B przez hiperycynę, choć badana próbka była nie w pełni oczyszczona, co mogło wpłynąć na wyniki. Następne eksperymenty pokazały, że inne składniki rośliny, jak hiperforyna czy pseudohiperycyna, nie wpływają znacząco na te enzymy, ale zaobserwowano inhibicję w przypadku innych frakcji, zawierających np. kwercytrynę. Próby wpływu na katecholo-O-metylotransferazę również przyniosły niejednoznaczne wyniki, sugerujące różnorodność aktywności biochemicznej poszczególnych frakcji uzyskanych z ekstraktu dziurawca. Badania nad antydepresyjnym działaniem dziurawca skupiały się także na hamowaniu wychwytu zwrotnego różnych neuroprzekaźników, co mogłoby tłumaczyć jego wpływ na nastrój. Potwierdzono silne działanie hiperforyny w tej roli, zwłaszcza w odniesieniu do serotoniny, noradrenaliny, czy dopaminy, podczas gdy inne składniki ekstraktów wykazywały podobne, choć słabsze efekty. Badania nad mechanizmem receptorowym dowiodły zdolności niektórych związków zawartych w dziurawcu do wiązania się z receptorami adrenergicznymi, dopaminergicznymi i serotoninergicznymi. Przykłady takich interakcji obejmują rutynę, hiperycynę, amentoflawon, co może wskazywać na złożone oddziaływania farmakologiczne między różnymi składnikami rośliny a układem nerwowym. Najnowsze badania nadal starają się wyjaśnić mechanizmy działania dziurawca na poziomie komórkowym, analizując wpływ na kanały jonowe czy ekspresję białek zaangażowanych w przekazywanie sygnałów w komórkach nerwowych. Wyniki tych badań wskazują na możliwe nowe ścieżki terapeutyczne dla leczenia depresji, co podkreśla potencjał leczniczy dziurawca, ale także konieczność dalszych badań w celu pełnego zrozumienia i wykorzystania jego właściwości.

Badania z udziałem zwierząt

Ekstrakty z dziurawca zwyczajnego oraz jego pojedyncze składniki wykazują działanie przeciwdepresyjne, co zostało udokumentowane w licznych badaniach in vivo, głównie na myszach i szczurach. W jednym z badań, myszom przez 4 tygodnie podawano codziennie dootrzewnowo (i.p.) hiperforynę (4 mg/kg), co zwiększyło ekspresję TrKB w korze mózgowej, lecz nie wpłynęło na neurogenezę w hipokampie. Inne badanie potwierdziło, że podawanie doustne sproszkowanego ziela dziurawca (350 mg/kg) przez trzy tygodnie 18-miesięcznym szczurom zwiększa poziom p-CREB w hipokampie, co poprawia pamięć przestrzenną. W kolejnych pracach udowodniono, że takie składniki ziela dziurawca jak amentoflawon (6,25 mg/kg), adhiperforyna (16 mg/kg) oraz hiperozyd (10-40 mg/kg) skracają czas bezruchu w FST. Ekstrakt z dziurawca zwierający 0,3% hiperycyny podawany dootrzewnowo również skraca czas bezruchu o 53%, co jest porównywalne z działaniem fluoksetyny czy imipraminy. W innej pracy ekstrakt etanolowy z H. perforatum (100-200 mg/kg) podawany dootrzewnowo wykazywał działanie anksjolityczne, jednak nie występowało ono po podaniu doustnym sproszkowanego Hyperici herba (350 mg/kg) i adhiperforyny (16 mg/kg). Hiperozyd podawany dootrzewnowo (10-20 mg/kg) wykazywał wręcz działanie depresyjne, a także nie działał przeciwbólowo w teście gorącej płyty. Inne badanie dowiodło, że ekstrakt etanolowy ziela dziurawca podawany dootrzewnowo powodował, że szczury dłużej przebywały w otwartych ramionach labiryntu, co wskazuje na działanie przeciwlękowe. Kemferol i kwercetyna podawane doustnie również wykazywały takie działanie, natomiast mirycetyna już nie. Ponadto w teście interakcji społecznych badano reakcje szczurów po pięciodniowej izolacji. Doustne podawanie ekstraktu etanolowego z H. perforatum (100-200 mg/kg) zwiększało liczbę interakcji oraz skracało okres latencji karmienia. Suchy ekstrakt hydroetanolowy z dziurawca zmieszany z metylocelulozą (1:0,04) podawany doustnie szczurom (250-1500 mg/kg) zwiększał liczbę ucieczek w teście deficytu ucieczki, sugerując stymulujący wpływ na układ nerwowy.

Badania kliniczne

Skuteczność ziela dziurawca w leczeniu chorób układu nerwowego, w tym depresji, została potwierdzona licznymi badaniami klinicznymi. W badaniu dotyczącym łagodnej depresji, pacjentów z 10-17 punktami w skali „Hamilton Depression Rating Scale” (HAM-D) podzielono na trzy grupy, które przez 12 tygodni otrzymywały 810 mg ekstraktu ziela dziurawca, 20 mg citalopramu lub placebo. Najlepszy wynik uzyskały osoby leczone citalopramem (spadek o 11,47 punktów), następnie placebo (spadek o 10,49 punktów), a najgorszy ziele dziurawca (spadek o 9,35 punktów). Wpływ ziela dziurawca zbadano także u trzydziestu nastolatków podzielonych na trzy grupy: 500 mg sproszkowanego ziela dziurawca, 20-40 mg fluoksetyny lub placebo. Wyniki oceniono na podstawie kilku skali, w tym „Clinical Global Improvement” (CGI) i „Beck Depression Inventory” (BDI). Każdy pacjent leczony zielem dziurawca wykazał redukcję objawów depresji (p<0,005). Badania kliniczne dla leku zawierającego 900 mg suchego ekstraktu ziela dziurawca przeprowadzono na 140 pacjentach z umiarkowaną depresją. Wyniki wykazały, że podanie ekstraktu spowodowało spadek o 11,1 punktów w skali HAM-D, podczas gdy placebo jedynie 3,4 punktów. W skali „Brief Mood Introspection Scale” (BMIS) zanotowano spadek o 18,1 punktów w grupie ekstraktu z ziela dziurawca i 6,9 punktów w grupie placebo. W badaniu dotyczącym ciężkiej depresji 124 dorosłych przez 26 tygodni zażywało 900-1500 mg ziela dziurawca, 50-100 mg sertraliny lub placebo. Wyniki nie potwierdziły skuteczności SJW, wykazując spadek o 9 punktów w skali HAM-D, podczas gdy sertralina osiągnęła spadek o 18 punktów, a placebo o 13 punktów. W kolejnym badaniu dotyczącym jednorazowego zażycia leku „Remotiv” 82 uczestników zażyło placebo, 250 mg lub 500 mg ekstraktu z ziela dziurawca. Wyniki wskazały, że obie dawki pozytywnie wpływają na nastrój, lecz tylko dawka 250 mg polepsza krótkotrwałą pamięć werbalną. Inne badania nad wpływem Hyperici herba na leczenie fobii społecznej i ADHD u dzieci nie wykazały znaczącej poprawy, w związku z czym obecnie nie można potwierdzić skuteczności stosowania ziela dziurawca w tych przypadkach.

Podsumowanie

Dziurawiec odgrywa istotną rolę w medycynie europejskiej i światowej od ponad 2000 lat. Intensywne badania nad dziurawcem potwierdzają jego działanie przeciwdepresyjne. Liczne badania kliniczne potwierdzają skuteczność dziurawca w leczeniu łagodnej i umiarkowanej depresji. Pacjenci leczeni ekstraktem z dziurawca wykazywali znaczną redukcję objawów depresji w porównaniu do placebo. Mimo że niektóre badania nad ciężką depresją nie potwierdziły pełnej skuteczności dziurawca w leczeniu łagodnych zaburzeń nastroju, wyniki większości badań dla tej rośliny są obiecujące. Podsumowując, dziurawiec zwyczajny to niezwykle wartościowa roślina lecznicza, która od wieków wspiera zdrowie psychiczne i fizyczne. Dzięki intensywnym badaniom naukowym, jej działanie jest coraz lepiej rozumiane i doceniane, co sprawia, że ziele dziurawca ma potencjał, aby stać się jeszcze bardziej popularnym i efektywnym środkiem terapeutycznym.

prof. dr hab. Sebastian Granica, prof. dr hab. Jakub Piwowarski, mgr farm. Bogdan Pakosz

Piśmiennictwo:

1. Waniakowa J. Nazwy dziurawca zwyczajnego , Hypericum perforatum L . w gwarach polskich na tle słowiańskim i europejskim. 2016;
2. Russo E, Scicchitano F, Whalley BJ, Mazzitello C, Ciriaco M, Esposito S, et al. Hypericum perforatum: Pharmacokinetic, mechanism of action, tolerability, and clinical drug-drug interactions. Phyther Res. 2014;28:643–55.
3. Balcerek M., Atlas sproszkowanych substancji roślinnych, PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2019, 108-109.
4. Zerrouki K, Djebli N, Ozkan EE, Ozsoy N, Gul O, Mat A. Hypericum perforatum improve memory and learning in alzheimer’s model: (experimental study in mice). Int J Pharm Pharm Sci. 2016;8:49–57.
5. Hansen SH, Jensen AG, Cornett C, Bjørnsdottir I, Taylor S, Wright B, et al. High-performance liquid chromatography on-line coupled to high-field NMR and mass spectrometry for structure elucidation of constituents of Hypericum perforatum L. Anal Chem. American Chemical Society; 1999;71:5235–41.
6. Verotta L, Appendino G, Jakupovic J, Bombardelli E. Hyperforin analogues from St. John’s Wort (Hypericum perforatum). J Nat Prod. 2000;63:412–5.
7. Jürgenliemk G, Nahrstedt A. Phenolic compounds from Hypericum perforatum. Planta Med. 2002;68:88–91.
8. Nathan PJ. Hypericum perforatum (St John’s Wort): A non-selective reuptake inhibitor? A review of the recent advances in its pharmacology. J Psychopharmacol. 2001;15:47–54.
9. Saddiqe Z, Naeem I, Maimoona A. A review of the antibacterial activity of Hypericum perforatum L. J Ethnopharmacol. 2010;131:511–21.
10. Wölfle U, Seelinger G, Schempp CM. Topical application of St John’s wort (Hypericum perforatum). Planta Med. 2014. p. 109–20.
11. Ψυχιατρική Εταιρεία Ε. Οκτώβριος-∆εκέμβριος. Q J Publ by Hell Psychiatr Assoc [Internet]. 2010 [cited 2021 May 20];21:28. Available from: www.psych.gr
12. Wurglics M, Schubert-Zsilavecz M. Hypericum perforatum: A “modern” herbal antidepressant – Pharmacokinetics of active ingredients. Clin. Pharmacokinet. 2006. p. 449–68.
13. Galeotti N. Hypericum perforatum (St John’s wort) beyond depression: A therapeutic perspective for pain conditions. J Ethnopharmacol [Internet]. Elsevier; 2017;200:136–46. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2017.02.016
14. Committee on Herbal Medicinal Product (HMPC). Final Community Herbal Monograph on Hypericum Perforatum L. (Traditional use). Discussion in working party on community Monographs and Community List (MLWP). [Internet]. 2008. Available from: http://www.emea.europa.eu
15. Suzuki O, Katsumata Y, Oya M, Bladt S, Wagner H. Inhibition of monoamine oxidase by hypericin. Planta Med. 1984;50:272–4.
16. Cott M. In vitro receptor binding and enzyme inhibition by hypericum perforation extract. Pharmacopsychiatry. 1997;30:108–12.
17. Bladt S, Wagner H. Inhibition of MAO by Fractions and Constituents of Hypericum Extract. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1994;7:57–9.
18. Thiede HM, Walper A. Inhibition of MAO and COMT by hypericum extracts and hypericin. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1994;7:54–6.
19. Chatterjee SS, Bhattacharya SK, Wonnemann M, Singer A, Müller WE. Hyperforin as a possible antidepressant component of hypericum extracts. Life Sci. 1998;63:499–510.
20. Kladar N, Anačkov G, Srđenović B, Gavarić N, Hitl M, Salaj N, et al. St. John’s Wort Herbal Teas – Biological Potential and Chemometric Approach to Quality Control. Plant Foods Hum Nutr. 2020;75:390–5.
21. Wonnemann M, Singer A, Siebert B, Müller WE. Evaluation of synaptosomal uptake inhibition of most relevant constituents of St. John’s wort. Pharmacopsychiatry. 2001;34:148–51.
22. Tian J, Zhang F, Cheng J, Guo S, Liu P, Wang H. Antidepressant-like activity of adhyperforin, a novel constituent of Hypericum perforatum L. Sci Rep. Nature Publishing Group; 2014;4.
23. Butterweck V. Mechanism of action of St John’s wort in depression: What is known? CNS Drugs. 2003;17:539–62.
24. Prenner L, Sieben A, Zeller K, Weiser D, Häberlein H. Reduction of high-affinity β2-adrenergic receptor binding by hyperforin and hyperoside on rat C6 glioblastoma cells measured by fluorescence correlation spectroscopy. Biochemistry. 2007;46:5106–13.
25. Baureithel KH, Büter KB, Engesser A, Burkard W, Schaffner W. Inhibition of benzodiazepine binding in vitro by amentoflavone, a constituent of various species of Hypericum. Pharm Acta Helv. 1997;72:153–7.
26. De Marchis GM, Bürgi S, Kientsch U, Honegger UE. Vitamin E reduces antidepressant-related β-adrenoceptor down-regulation in cultured cells. Comparable effects on St. John’s Wort and tricyclic antidepressant treatment. Planta Med. 2006;72:1436–7.
27. Chang Y, Wang SJ. Hypericin, the active component of St. John’s wort, inhibits glutamate release in the rat cerebrocortical synaptosomes via a mitogen-activated protein kinase-dependent pathway. Eur J Pharmacol [Internet]. Elsevier B.V.; 2010;634:53–61. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.02.035
28. Leuner K, Li W, Amaral MD, Rudolph S, Calfa G, Schuwald AM, et al. Hyperforin modulates dendritic spine morphology in hippocampal pyramidal neurons by activating Ca2+-permeable TRPC6 channels. Hippocampus. 2013;23:40–52.
29. Ruedeberg C, Wiesmann UN, Brattstroem A, Honegger UE. Hypericum perforatum L. (St John’s Wort) extract Ze 117 inhibits dopamine re-uptake in rat striatal brain slices. An implication for use in smoking cessation treatment? Phyther Res. 2010;24:249–51.
30. Gibon J, Deloulme JC, Chevallier T, Ladevèze E, Abrous DN, Bouron A. The antidepressant hyperforin increases the phosphorylation of CREB and the expression of TrkB in a tissue-specific manner. Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16:189–98.
31. Trofimiuk E, Hołownia A, Braszko JJ. Activation of CREB by St. John’s wort may diminish deletorious effects of aging on spatial memory Effect of VGCCs blockade on the pro-cognitive activity of angiotensin IV View project Participation of D1-4 dopamine receptors in the pro-cognitive effects of angiotensin IV View project. Artic Arch Pharmacal Res [Internet]. 2010 [cited 2021 May 29]; Available from: https://www.researchgate.net/publication/42834516
32. Ishola IO, Chatterjee M, Tota S, Tadigopulla N, Adeyemi OO, Palit G, et al. Antidepressant and anxiolytic effects of amentoflavone isolated from Cnestis ferruginea in mice. Pharmacol Biochem Behav [Internet]. Elsevier B.V.; 2012;103:322–31. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.pbb.2012.08.017
33. Schulte Haas J, Dischkaln Stolz E, Heemann Betti A, Stein AC, Schripsema J, Poser GL Von, et al. The anti-immobility effect of hyperoside on the forced swimming test in rats is mediated by the D2-like receptors activation. Planta Med. 2011;77:334–9.
34. Bukhari IA, Dar A. Behavioral profile of Hypericum perforatum (St. John’s Wort) extract. A comparison with standard antidepressants in animal models of depression. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17:1082–9.
35. Umar VK, Jaiswal AK, Singhl PN, Bhattacharya SK. Anxiolytic activity of Indian Hypericum perforatum Linn: An experimental study. Indian J. Exp. Biol. 2000.
36. Vissiennon C, Nieber K, Kelber O, Butterweck V. Route of administration determines the anxiolytic activity of the flavonols kaempferol, quercetin and myricetin – are they prodrugs? J Nutr Biochem. 2012;23:733–40.
37. Linghui LJYZX, Linghui LJYZX. Synergic antidepressive effect of quercetin and Hypericum perforatum extract in mice. J Zhejiang Univ (Medical Sci [Internet]. 2013 [cited 2021 May 29];42:615–9. Available from: http://www.zjujournals.com/med/EN/abstract/abstract18960.shtml
38. Gambarana C, Ghiglieri O, Tolu P, De Montis MG, Giachetti D, Bombardelli E, et al. Efficacy of an hypericum perforatum (St. John’s Wort) extract in preventing and reverting a condition of escape deficit in rats. Neuropsychopharmacology. 1999;21:247–57.
39. Drug Therapy to Treat Minor Depression – Study Results – ClinicalTrials.gov [Internet]. [cited 2021 May 22]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT00048815
40. Simeon J, Nixon MK, Milin R, Jovanovic R, Walker S. Open-label pilot study of St. John’s Wort in adolescent depression. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2005;15:293–301.
41. Uebelhack R, Gruenwald J, Graubaum HJ, Busch R. Efficacy and tolerability of hypericum extract STW 3-VI in patients with moderate depression: A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial. Adv Ther. Springer Healthcare; 2004;21:265–75.
42. Sarris J, Fava M, Schweitzer I, Mischoulon D. St Johns Wort (Hypericum perforatum) versus sertraline and placebo in major depressive disorder: Continuation data from a 26-week RCT. Pharmacopsychiatry. 2012;45:275–8.
43. Sarris J, Kavanagh DJ, Deed G, Bone KM. St. John’s wort and Kava in treating major depressive disorder with comorbid anxiety: A randomised double-blind placebo-controlled pilot trial. Hum Psychopharmacol. 2009;24:41–8.
44. Mannel M, Kuhn U, Schmidt U, Ploch M, Murck H. St. John’s wort extract LI160 for the treatment of depression with atypical features – A double-blind, randomized, and placebo-controlled trial. J Psychiatr Res. 2010;44:760–7.
45. Yechiam E, Ben-Eliezer D, Ashby NJS, Bar-Shaked M. The acute effect of Hypericum perforatum on short-term memory in healthy adults. Psychopharmacology (Berl). Springer Verlag; 2019;236:613–23.
46. Kobak KA, Taylor LVH, Warner G, Futterer R. St. John’s wort versus placebo in social phobia: Results from a placebo-controlled pilot study. J Clin Psychopharmacol. 2005;25:51–8.
47. Ahn J, Ahn HS, Cheong JH, Dela Peña I. Natural Product-Derived Treatments for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Safety, Efficacy, and Therapeutic Potential of Combination Therapy. Neural Plast. Hindawi Limited; 2016.
48. Weber W, Vander Stoep A, McCarty RL, Weiss NS, Biederman J, McClellan J. Hypericum perforatum (St John’s Wort) for attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents: A randomized controlled trial. JAMA – J Am Med Assoc. 2008;299:2633–41.