Aktualności
Kora wierzby Salicis cortex należy do nielicznej grupy surowców roślinnych o działaniu przeciwreumatycznym, wywierających efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny w obrębie układu kostno-mięśniowego. Do tej grupy zaliczane są również korzeń hakorośli oraz kłącze imbiru, obecne na polskim rynku farmaceutycznym od niedawna. Obydwa surowce, jakkolwiek skuteczne (kłącze imbiru?) i bezpieczne, posiadają szereg przeciwwskazań, jakimi są choroby wątroby i pęcherzyka żółciowego czy arytmia serca i nadciśnienie, spotykane często w wieku dojrzałym.
W przypadku kory wierzby jedynym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na salicylany, także aspirynę.
Obecnie uważa się, że istnieje konieczność przeprowadzenia badań klinicznych preparatów zawierających kłącze imbiru, w celu udowodnienia ich skuteczności w leczeniu bólu gośćcowego oraz ustalenia optymalnej dawki.
Dekada Kości i Stawów
Dane statystyczne klasyfikują choroby reumatyczne na drugim miejscu, spośród najbardziej zagrażających człowiekowi – po chorobach serca i układu krążenia, a przed chorobami nowotworowymi. Badania radiologiczne wskazują, że więcej niż 80% populacji powyżej 65 roku życia choruje na osteoartrozę (gościec zwyrodniający). O randze problemu świadczy fakt ustanowienia przez Organizację Narodów Zjednoczonych i Światową Organizację Zdrowia Dekady Kości i Stawów (lata 2000-2010).
Uważa się, że leki pochodzenia roślinnego mogą stanowić nie tylko leczenie pomocnicze chorób układu kostno-mięśniowego, ale również leczenie podstawowe, pozwalając zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań ubocznych konwencjonalnie stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), szczególnie w przypadku terapii długoterminowej. Jednocześnie stosowanie leków roślinnych i NLPZ umożliwia obniżenie dawki tych drugich.
Kora wierzby jest rzadko spotykanym w świecie roślinnym źródłem pochodnych salicylowych.
Ich obecność dotychczas wykazano m. in. w gatunkach z rodzaju Populus, Filipendula, Gaultheria, Viola. Zapoczątkowane w XVIII w. prace nad związkami salicylowymi w roślinach, doprowadziły do otrzymania aspiryny – powszechnie znanego i stosowanego leku o właściwościach przeciwzapalnych, przeciwbólowych i przeciwgorączkowych.
Liczne monografie kory wierzby, m.in. monografia w Farmakopei Europejskiej, wymieniają jako surowiec leczniczy korę z zawartością związków salicylowych nie mniejszą niż 1,5% – m.in. S. purpurea, S. alba, S. daphnoides, S. fragilis, S. caprea. Obecnie dominuje pogląd, że efekt przeciwzapalny i przeciwbólowy kory wierzby warunkują, obok pochodnych salicylowych, inne występujące w surowcu związki, przypuszczalnie o charakterze polifenoli: flawonoidy, proantocyjanidyny, a także kwasy fenolowe, posiadające właściwości przeciwutleniające oraz właściwości zmiatania wolnych rodników. Sytuację komplikuje fakt, że skład jakościowy tych zespołów jest zmienny i zależy od gatunku wierzby.
Salicortex
Dotychczas w składzie chemicznym kory wierzby purpurowej Salix purpurea rozpoznano, obok pochodnych salicylowych, związki flawonoidowe, pochodne chalkonu – izosalipurpozyd oraz pochodne flawanonu, mianowicie 5-O-glukozyd naryngeniny, 7-O-glukozyd naryngeniny i wolny aglikon – naryngeninę. W wyniku prowadzonych w Katedrze i Zakładzie Farmakognozji z ORL Akademii Medycznej w Gdańsku prac fitochemicznych nad korą wierzby, pochodzącą z różnych gatunków i ich klonów, w korze wierzby purpurowej Labofarmu (preparat Salicortex) stwierdzono obecność estru p-kumarowego izosalipurpozydu. Związek ten wydzielono wcześniej z kory gatunków S. acutifolia oraz S. rubra, nie wykorzystywanych w celach leczniczych. Metodą SPE-HPLC oznaczono zawartość pochodnych naryngeniny oraz izosalipurpozydu i jego estru. Wynosi ona odpowiednio dla 5-O-glukozydu naryngeniny (+) 0,62 %, 5-O-glukozydu naryngeniny (-) 0,36 %, 7-O-glukozydu naryngeniny 0,46 % oraz naryngeniny 0,0014 %. Natomiast zawartość chalkonów wynosi 0,30% dla izosalipurpozydu i 0,14% dla jego estru p-kumarowego.
W grupie pochodnych polifenolowych, pochodnych flawan-3-oli, oznaczono zawartość katechiny i proantocyjanidyn. W porównaniu do innych badanych gatunków i klonów, zawartość tych związków w korze wierzby purpurowej Labofarm nie jest duża i wynosi dla katechiny 0,16%. W zespole proantocyjanidyn stwierdzono obecność procyjanidyny B1, ale jest ona stosunkowo niska, poniżej 0,016%. Nie wykazano obecności procyjanidyny B2.
Z innych połączeń fenolowych w korze wierzby purpurowej zidentyfikowano fenolokwasy zarówno wolne, jak i związane w formie glikozydowej i estrowej. Są to kwasy: kawowy, p-hydroksybenzoesowy, chlorogenowy oraz w śladowych ilościach kwas p-kumarowy. W formie związanej jako glikozydy występują fenolokwasy: kwas kawowy, salicylowy, p-hydroksybenzoesowy, wanilinowy i cynamonowy (niewielkie ilości) oraz alkohol salicylowy. Wśród pochodnych estrowych dominują pochodne kwasu ferulowego. Na tle innych badanych gatunków wierzb, kora S. purpurea posiada zróżnicowany jakościowo zespół fenolokwasów. Występują one jednak w niewielkich stężeniach, podobnie jak w pozostałym analizowanym materiale roślinnym.
Kora wierzby purpurowej jest bogatym źródłem związków salicylowych. Stwierdzono obecność wolnej salicyny w stężeniu 2,47% oraz salikortyny, tremulacyny i populiny. Po hydrolizie alkalicznej, w wyniku której salicyna jest uwalniana z form estrowych, zawartość związku wzrasta do 5,24%. Spośród analizowanych gatunków, jedynie kora wierzby purpurowej Labofarmu charakteryzuje się wysokim poziomem zawartości wolnej salicyny.
Związki flawanonowe
Kora S. purpurea posiada stosunkowo rzadko spotykane w przyrodzie, np. w porównaniu do flawonoli, związki flawanonowe – pochodne naryngeniny (3′,5,7-trihydroksy- flawanonu). Ostatnie lata przyniosły wiele interesujących danych o aktywności tego aglikonu, co może również decydować o wywieranych przez surowiec efektach leczniczych oraz wyjaśniać mechanizm jego działania.
Cenną właściwością kory wierzby, w porównaniu do NLPZ, z uwzględnieniem aspiryny, jest nieuszkadzanie błony śluzowej żołądka, potwierdzone w wielu modelach in vitro oraz in vivo. Wydaje się, że może to być uwarunkowane obecnością pochodnych naryngeniny oraz chalkonów – izosalipurpozydu i jego estru. Warto podkreślić, że obecność flawanonów i chalkonów jest charakterystyczna jedynie dla niektórych gatunków z rodzaju Salix, do których należy Salix purpurea oraz S. daphnoides i S. acutifolia. W innych gatunkach stosowanych w celach leczniczych wymienione związki flawonoidowe nie występują, np. S. alba. Naryngenina, w badaniach przeprowadzonych na szczurach, zmniejszała stężenie histaminy w żołądku, nie obniżając kwaśności ani całkowitej ilości wydzielonego soku żołądkowego. Poprzez aktywność wolnorodnikową naryngenina i chalkon przyspieszały leczenie ostrych i przewlekłych owrzodzeń błony śluzowej u szczurów. Jednocześnie wykazano, że naryngenina hamuje wzrost Helicobacter pyroli i jest słabym inhibitorem enzymu bakteryjnego ureazy, katalizującego reakcję alkalizującą środowisko żołądka i w rezultacie uszkadzającą błonę śluzową. Z innych interesujących kierunków aktywności naryngeniny, należy wymienić działanie antyagregacyjne i obniżające poziom cholesterolu, związane z obniżaniem przez ten związek poziomu produktów peroksydacji lipidów w osoczu. Związkowi przypisuje się znaczenie w profilaktyce miażdżycy. Ponadto naryngenina w obrębie układu krążenia wykazuje działanie wazorelaksacyjne. Ważne, w kontekście działania leczniczego kory wierzby, wydają się również wyniki badań wskazujące na efekty neuroprotektywne naryngeniny i potencjalne jej znaczenie w profilaktyce choroby Alzheimera. Naryngenina zmniejsza efekt neurotoksyczny indukowany peptydem β amyloidowym (Aβ). W badaniach na myszach naryngenina hamowała proces zaniku pamięci aktywowany skopolaminą, przypuszczalnie poprzez ograniczanie produkcji wolnych rodników, generowanych przez Aβ. Uwzględniając stosunkowo wysokie stężenia związków pochodnych naryngeniny w korze wierzby (1,44%), można przypuszczać, że mają one wpływ na efekty farmakologiczne surowca.
Chalkony
stanowiące drugą obok flawanonów frakcję związków flawonoidowych (0,44%), według danych piśmiennictwa wykazują wielokierunkową aktywność farmakologiczną. Niektóre z nich wywierają działanie antynocyceptywne, przeciwzapalne, przeciwhistaminoweprzeciwwrzodowe, antyagregacyjne, immunosupresyjne – szczególnie cenne w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych. Jakkolwiek izosalipurpozyd (6′-O-glukozyd 2′,4′,6′,4 – tetrahydroksy-chalkonu) obecny w korze wierzb, również w formie estru p-kumarowego, nie był obiektem powyższych badań, to dla izolikwirytygeniny (4′,6′,4 -trihydroksy-chalkonu) wykazano działanie przeciwzapalne i przeciwnowotworowe. Dotychczas ujawniono jedynie działanie spazmolityczne izosalipurpozydu, słabsze od papaweryny. Spośród pochodnych flawan-3-oli, interesujące jest działanie przeciwzapalne katechiny i procyjanidyny B1 wyrażone hamowaniem zależnej od NF-.B ekspresji genów i czynników prozapalnych.
Nowe pytania
Jako mechanizm przeciwzapalnego i przeciwbólowego działania kory wierzby podawano dotychczas hamujący wpływ na cyklooksygenazy COX-1 i COX-2, identyczny jak aspiryny – pochodnej kwasu salicylowego, do którego są metabolizowane salicyna i przypuszczalnie jej estry. Dane te powinny zostać zweryfikowane, po uwzględnieniu wyników badań ostatnich lat oraz toczącej się dyskusji na łamach czasopism naukowych.
Fiebich i Chrubasik w badaniach in vitro na pierwotnych ludzkich monocytach wykazali, że hamowanie indukowanego LPS (lipopolisacharyd) uwalniania prostaglandyny E2 (PGE2) przez ekstrakt z kory wierzby jest o wiele słabsze w porównaniu do rofekoksybu, mianowicie IC50 dla ekstraktu wynosi 47 µg/ml, a dla rofekoksybu 0,6 µg/ml. Ekstrakt nie hamował aktywności COX-1 i COX-2, natomiast hamował indukowane LPS uwalnianie TNF-α, IL-1β oraz IL-6 w dawkach IC50 180.0, 33.0 i 86.0 µg/ml. Godnym odnotowania jest fakt, że salicyna nie wywierała efektu w żadnym z przeprowadzonych testów. Badany ekstrakt z kory wierzby okazał się słabym inhibitorem prozapalnych cytokin, m. in. TNF-α. Tłumaczy to wysokie dzienne dawki preparatu Assalix, stanowiącego ekstrakt z kory wierzby, około 1600 mg, jako równoważne z dawką 12,5 mg rofekoksybu w leczeniu bólu reumatycznego. Obecnie uważa się, że ekstrakt z kory wierzby może blokować uwalnianie PGE2 poprzez hamowanie fosfolipazy A2, która z kolei generuje kwas arachidonowy – substrat dla COX.
Opublikowana w ubiegłym roku praca jest odpowiedzią na wyniki badań Wagner i wsp, których celem było ustalenie wpływu ekstraktu z kory na COX-1, COX-2, TNF-α i IL-1β zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W warunkach in vitro ekstrakt z kory wierzby wykazywał dobrą korelację wartości dawka/hamowanie aktywności COX-1 i COX-2 (µg x ml/IC50). Mniej efektywnie ekstrakt hamował uwalnianie TNF-α i IL-1β. W warunkach in vivo (po podaniu doustnym trzem ochotnikom pojedynczej dawki ekstraktu – 1573 mg odpowiadającej 240 mg salicyny, jako kontrolę podano w odstępie tygodniowym pojedynczą dawkę diklofenaku – 150 mg), nie wykazano żadnego statystycznie znamiennego efektu hamującego w 4 systemach – test na COX-2, TNF-α i IL-1β, oraz prostaglandynę E2(PGE2). Na tej podstawie stwierdzono, że aktywność przeciwzapalna kory wierzby nie jest związana z wpływem na COX-2, a więc jej mechanizm jest odmienny od mechanizmu niestereoidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).
Mechanizm przeciwzapalnego i przeciwbólowego działania kory wierzby oraz salicyny pozostaje kwestią otwartą. Powyższe wyniki wyjaśniają jednak, poprzez ujawnienie braku hamowania COX-1, fakt nieuszkadzania błony śluzowej żołądka przez ekstrakt.
Przeprowadzone w ciągu ostatnich lat, głównie przez naukowców niemieckich, badania kliniczne (podwójnie ślepa próba, randomizowane grupy) standaryzowanych ekstraktów z kory wierzby (Assalix – ekstrakt alkoholowy z kory gatunków Salix daphnoides, podgatunek Cordaph i Salix purpurea oraz ekstrakt z kory mieszańca S. daphnoides x purpurea) potwierdzają wobec placebo jego działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne w leczeniu przewlekłego bólu lędźwiowo-krzyżowego oraz w dolegliwościach bólowych w przebiegu osteoartrozy.
Wyniki badań jednoznacznie wskazują na efektywność ekstraktu z dawką salicyny 240 mg dziennie, w dwóch dawkach podzielonych po 120 mg.
Dawka 240 mg jest obecnie również zalecana przez ESCOP (European Scientific Cooperative on Phytotherapy). Autorzy prac podkreślają, że skuteczność ekstraktu wymaga jego dłuższego stosowania, co najmniej przez okres jednego miesiąca. W rezultacie, kora wierzby jest szczególnie zalecana w terapii schorzeń reumatycznych u osób starszych, u których w wyniku długotrwałego leczenia NLPZ doszło do powikłań i uszkodzenia przewodu pokarmowego.
Autorki artykułu: dr hab. farm. Mirosława Krauze-Baranowska, mgr farm. Loretta Pobłocka